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免疫抑制剂药物临床需求看好前景广阔
   
我国器官移植工作已跃居亚洲首位,全国有100多家医院和200多位专家能进行25种同种异体器官移植,其中肾移植处于首位。环孢菌素的问世是对人类医学事业的一大贡献,使器官移植成功率大为增加,但由于其肾毒性受到严峻挑战,因此新的免疫抑制剂应运而生,许多新制剂在我国成功上市销售,预示着我国免疫抑制剂市场正进入一个全新的时代。 
  一、 免疫抑制剂的分类状况 
  目前发现的具有免疫抑制作用的药物主要有以下几类: 
  (一) 化学制剂 
  用于免疫抑制治疗的化学制剂大部分来源于抗肿瘤药物,主要有烷化剂和抗代谢药两大类。 
  1. 常用的烷化剂包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。它们的作用主要是破坏DNA的结构,从而阻断其复制,导致细胞死亡,因此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏感。在烷化剂中,环磷酰胺的毒性较小,应用最广,它对B细胞有很强抑制作用,因此在适当剂量下可以明显抑制抗体的产生。T细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同,TS细胞较敏感,TH细胞稍差。目前环磷酰胺主要用于器官移植和自身免疫病的治疗。 
  2. 用于免疫抑制的抗代谢药物主要有嘌呤和嘧啶的类似物,以及叶酸拮抗剂两大类。前者如硫唑嘌呤,主要通过干扰DNA复制而起作用;后者有氨甲蝶呤等,主要通过干扰蛋白质合成起作用。硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制作用,因此在器官移植中应用较多。 
  (二) 激素 
  许多激素都可以通过神经-内分泌-免疫网络参与免疫应答的调节。糖皮质激素具有明显的抗炎和免疫抑制作用,对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T、B细胞均有较强的抑制作用,因此在临床广泛应用于抗炎及各型超敏反应性疾病和治疗。在器官移植中,糖皮质激素也是常用的免疫抑制剂。 
  (三) 真菌代谢产物 
  70年代后期起,陆续发现一些真菌的代谢产物具有选择性较好的强免疫抑制作用,主要有环孢菌素A和FK-506。它们的临床应用极大推动了器官移植的发展。 
  1. 环孢菌素A是从真菌培养液中分离出来的一种只含11个氨基酸的环形多肽。对T细胞,尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用,而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱,因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效;也用于自身免疫抑制剂。目前已用人工合成方法大量生产,取得很大的社会、经济效益。CsA可通过多种途径抑制T细胞的功能,其作用机制较复杂,目前已有很多深入的研究,在此不再赘述。 
  2. 他克莫司(FK-506)是80年代发现的一种大环内酯抗生素,由土壤真菌产生,主要成份为tacrolimus,由日本藤泽公司研发。与CaA一样,FK-506也可选择性地作用于T细胞,且作用比CaA强10-200倍,FK-506与CaA合用具有明显的协同作用。目前FK-506已在临床器官移植中应用,取得了很好的效果。FK-506的作用机制比较复杂,目前发现它可明显抑制IL-2、IL-3、IFN-γ等细胞因子的产生;抑制IL-2受体的表达。 
  (四) 中药及其有效成分 
  一些中药具有不同程度的免疫抑制作用。目前我国研究开发的雷公藤多甙是效果较为肯定的免疫抑制剂。实验研究证明,雷公藤多甙能明显抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能,能延长皮肤、心、肾等移植物的存活时间,在骨髓移植中能降低GVHR的强度;在临床用于治疗肾炎、红斑狼疮、类风湿关节类等都取得明显疗效,且无明显毒副作用,因此是一种有前途的免疫抑制药。雷公藤制剂与其它免疫抑制剂联用可能会有更好的效果。其他一些中药如川芎、当归等也有报道可抑制免疫应答,但剂量关系很大,不同的剂量可有免疫增强和抑制双重作用,故临床应用效果难以肯定。 
  (五) 其它一些生技术产品如复合α干扰素、抗Tac单抗、抗淋巴细胞球蛋白、抗人T细胞球蛋白、鼠抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体等。
  二、 我国免疫抑制剂市场竞争分析 
  1. 品种类别分析 
  目前,我国免疫抑制剂市场规模约在40-50亿元,从各主要类别分布情况来看(图1),真菌代谢产物的市场份额最高,达40.2%,其次分别为中药类(34.6%)、化学制剂类(21.9%)、激素类(0.2%)和其它(3.2%)。可以看出,新型的免疫抑制剂和中药类免疫抑制剂已经成为市场的主流。 
 
   2. 生产厂家竞争力分析 
  目前我国免疫抑制剂市场上有百多家生产厂家相互竞争,其中外资合资厂家约占所有生产厂家中,其市场份额总和达78.59%,而其中前5位的总和就达到了61.11%,反映市场集中度比较高。 
  由表1可以看出,外资合资公司的市场竞争能力强于国产企业。
  表1 免疫抑制剂生产厂家市场份额 
排名 生产厂家 市场份额
1 上海罗氏制药有限公司 19.37%
2 瑞士山道士制药公司 15.63%
3 浙江康莱特药业有限公司 13.56%
4 浙江杭州中美华东制药有限公司 6.49%
5 浙江正大青春宝药业有限公司 6.06%
前五位生产厂家总和 61.11%
6 四川雅安制药厂 3.95%
7 诺华(瑞士) 3.82%
8 日本藤泽药品工业株式会社 3.54%
9 安徽淮北金蟾药业有限公司 3.46%
10 华北制药集团有限责任公司 2.71%
其它 21.41%


  3. 主要竞争品种分析 
  目前我国免疫抑制剂市场上有近30个品种相互竞争。市场份额前10位的品种中,其市场份额总和达95.49%,而其中前5位的总和就达到了82.23%,反映出较高的市场集中度。 
  表2 免疫抑制剂竞争品种市场份额 
排名 品种 市场份额
1 环孢菌素 29.70%
2 麦考酚酸酯 18.15%
3 参麦 15.38%
4 康莱特 13.65%
5 FK-506 5.44%
前五位品种总和 82.32%
6 华蟾素 3.72%
7 乌体林斯 2.71%
8 多抗甲素 2.54%
9 卡介菌多糖核酸 2.40%
10 抗Tac单抗 1.81%
其它 4.51%

  三、主要品种分析 
  ▲ 环孢菌素 
  本品主要作用于T淋巴细胞,抑制分泌白介素等淋巴因子,降低机体免疫功能,但骨髓抑制作用不强。临床上主要用于器官和组织移植后抗排斥反应,可用于自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及皮肤炎等症,近年试用于早期HIV感染。从市场上看,目前我国环孢菌素制剂的生产厂家不多,如诺华制药(含进口和国产)的新山地明(口服液、注射液)、中美华东制药的赛斯平、华北制药的田可(软胶囊、口服液)、浙江瑞邦药业的强盛胶囊、丽珠集团的丽珠环明软胶囊等,其中以新山地明和赛斯平的市场份额较大,分别达到68.2%和21.8%,由此可以看来,环孢菌素的市场被合资厂家所控制,其它生产厂家的市场份额如表3所示。 
  表3 2002年环孢菌素生产厂家市场份额 
排名 生产厂家 商品名 2002年市场份额
1 诺华制药 新山地明 68.15%
2 中美华东制药 赛斯平 21.85%
3 华北制药 田可 9.13%
4 丽珠医药 丽珠环明 0.64%
5 浙江瑞邦 强盛 0.23%

  ▲ 麦考酚酸酯 
  新型免疫抑制剂麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)是麦考酚酸(mycophenolic acid,MPA)的2-乙基酚类衍生物,在体内脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA,后者通过抑制鸟嘌呤的合成,选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖,对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗效。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病,且副作用少,显示了良好的应用前景。目前该品主要由罗氏公司(商品名骁悉)控制销售,占98%以上的市场份额。 
  ▲ 参麦注射液 
  该品种主要剂型为注射剂,是我国较早开发成功的中药注射剂之一,临床应用较广,其中主要有效成份为人参皂、麦冬皂甙、麦冬黄酮及微量人参多糖和麦冬多糖。在癌症治疗中主要用于放、化疗的骨髓造血功能低下。目前我国约有15家生产企业进行参麦注射液的生产和销售,从市场竞争格局来看,前4位生产企业的市场份额总和达95.19%,可见市场集中度很高。(见表4) 



  表4 2002年参麦注射液生产厂家市场份额 
前10位 生产厂家 2002年市场份额
1 浙江正大青春宝药业有限公司 39.39%
2 四川三九雅安制药厂 36.54%
3 石家庄神威药业股份有限公司 16.82%
4 广东三九制药厂 2.44%
5 四川华西医科大学制药厂 1.93%
6 云南大理制药厂 1.62%
7 广东南方制药厂 0.42%
8 四川升和制药有限公司 0.37%
9 江苏苏中制药厂 0.16%
10 四川中外合资德阳华康药业公司 0.16%

  ▲ 康莱特 
  康莱特是从传统中药中提取有效抗癌活性物质,运用现代国际先进尖端制剂工艺制备的可供静、动脉大剂量输注的双相广谱抗癌新药(抗癌作用类似化疗药,能直接抑制杀癌细胞,但又能整体性地提高机体的免疫功能,保护人体正常细胞,但又能整体性地提高机体的免疫功能,保护人体正常细胞。对肺癌、肝癌、胃癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等均有一定的治疗效果;联合化、放疗使用有非常显著的增效减毒作用。同时兼明显的镇痛效果和提供高能量营养)。康莱特注射是目前国内外肿瘤临床较为理想的综合性治疗药,已经向多个国家申请了专利,并首先获得中国、美国专利证书。作为单一生产厂家生产(浙江康莱特药业有限公司)的品种,其在2002年市场竞争上表现良好,具有较强的竞争能力。 
  ▲ 他克莫司 
  本品作用机制和环孢菌素相同,主要是抑制白细胞介素-2的合成,作用于辅助T细胞,抑制T细胞活化基因的产生(对γ-干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的mRNA转录有抑制作用),同时还抑制白细胞介素-2受体的表达,但不影响抑制型T细胞的活化。在这种免疫抑制作用中,均有肽基脯氨酰顺反异构酶(旋转异构酶)作为同工酶参与,所以可使β细胞产生抗体的能力保持正常。与环孢菌素相比,本品有如下特点:①该药的免疫抑制作用无论在体外还是在体内试验都是环孢菌素的数十倍到数百倍。在临床上本品1%的浓度就有效。另外对已发生排异反应的抑制作用也比环孢菌素好。②以往以环孢菌素为基础的免疫抑制方案中,不可逆的慢性排斥反应问题依然如旧,增加剂量虽然有进一步效果,但是带来严重的不良反应,本品可望减少肝肾移植受体的急、慢性排斥反应。③用本品的患者,细菌和病毒感染率也较环孢菌素治疗者低,尤其是本品有较强的亲肝性,对肝移植的功效高100倍,因而大大降低了临床使用剂量,可降低原治疗费用1/3-1/2(因使用本品的患者可在术后2周出院而使用环孢菌素者则要4周,同时不良反应也明显降低,它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及对类甾醇的相对非依赖性等优点。正因为有如此多的优点,该品自在中国上市的短短时间内,市场份额迅速上升,已经成为肝脏及肾脏移植后排斥反应的临床一线药物。该品为日本藤泽药品工业株式会社生产,商品名普乐可复。 
  ▲ 其它新型免疫抑制剂 
  除了普乐可复这些新型免疫抑制剂外,近年来从国外引进的新型免疫抑制剂还有罗氏公司的赛尼哌(抗Tac单抗)、日本参天制药株式会祖宗的眯唑立宾等品种。赛尼哌(抗Tac单抗)是移植领域中第一个人源化单克隆抗体(抗Tac单抗注谢液),为生物基因工程的产品,它特异性地作用于激活的T细胞上白介素-2(IL-2)受体的α亚单位(Tac/CD25),通过竞争性地与IL-2受体结合,拮抗IL-2与IL-2受体结合所介导的T细胞增殖,从而发挥免疫抑制作用,同样作用于IL-2受体,赛尼派比以往鼠单克隆抗体(OKT3)效果好,能提高效应器的功能,具有免疫原性低、不良反应少和半衰期长、给药次数少等优点。自赛尼哌在我国上市以来,已经进入前10名(名列第10),2002年占免疫抑制剂1.81%的市场份额,市场前景看好。眯唑立宾为真菌培养液中发现的咪唑类核酸物质,是能抑制核酸的嘌呤合在途径的抗代谢物。在动物实验及临床应用中均匀能抑制对肾移植的排斥反应。本品口服易吸收,主要从肾脏排泄,肾功能障碍的患者会延缓排泄。目前该品已进入我国市场临床应用。
  四、 免疫抑制剂国内外研究进展 
  目前,国内外免疫抑制剂的研究进展倾向于真菌代谢产物类免疫抑制剂和生物基因技术类免疫抑制剂,主要研究进展情况如下: 
  ▲ 西罗莫司(sirolimus,SRL) 
  SRL是由潮链霉菌属产生的大环内酯类抗生素,尽管结构与他克莫司相似,但机制不同。西罗莫司1999年10月20日在美国首次上市,为口服液剂型。此后采用伊兰(Elan)公司的纳米晶体(NanocCuystal)技术制备的1mg片剂也已在美上市,获准与环孢菌素、类固醇联合用于肾移植病人的抗排异。2000年3月西罗莫司在英国、德国、丹麦、挪威、瑞典、瑞士等国上市,用于成人肾移植排异,在开始的头2-3个月推荐与环孢菌素及皮质类固醇联用,继而仅与皮质类固醇并用维持治疗,逐步停用环孢菌素。去年奥地利、丹麦、德国和瑞典分别批准西罗莫司与环孢菌素、皮质甾类联合用于肾移植病人抗排异。此外该品已在阿根廷、巴西、加拿大、智利、哥伦比亚、库拉索、马尔他、墨西哥、秘鲁、南非、瑞士、特立尼达、委内瑞拉等国和我国台湾地区注册。澳大利亚、俄罗斯和一些亚洲国家正待注册。据专家预测,本品的美国市场销售额将达5-20亿美元,可望成为极具威力的重磅炸弹型产品。 
  ▲ 达克力莫和巴斯力莫 
  白介素-2(IL-2)与抗原激活的T细胞上受体结合,可刺激调节同种异体器官排异反应T细胞克隆的增殖,该受体至少由3个亚单位组成(α,β和γ),其中,只有α亚单位对IL-2有特异性。这就为特异的免疫抑制治疗提供了潜在的治疗方法,目前已开发出一系列对抗IL-2受体α亚单位的单克隆抗体。现在可获得两个该种抗体,一个是分子调控的人IgG1,可与鼠单克隆IL-2Rα抗体的抗原结合区结合;另一是人-鼠嵌合型IL-2Rα抗体。。这两个抗体均已成功地用于防止肾移植后的急性排异反应。其治疗指数宽,不良反应小,半衰期长,达克力莫的t1/2约6d,巴斯力莫的t1/2>20d,在移植后的前8周按体重静脉内给药。进行治疗药物监测的必要性不大。 
  ▲ 雷帕霉素 
  雷帕霉素为土壤放线菌(Streptomyces Hydroscopious)中分离出来的一种抗真菌抗生素,具有很强的免疫抑制作用,其结构与普乐可复相似,属于环内酯类,但作用途径不一样,雷帕霉素主要作用于细胞周期G1相似,抑制细胞因子和生长因子的DNA在免疫和非免疫细胞内的合成,与CsA合用有协同作用,不良反应与普乐可复相似,现正被应用于人体器官移植的实验研究中。 
  ▲ 康乐霉素C 
  该品由我国发现的一种全新的免疫抑制剂,是微生物产生的发酵产品化学结构新型。该品对皮肤和心脏移植的抗排斥作用及其对细胞免疫抑制作用与环孢菌素A相当,并且对体液免疫抑制作用明显优于环孢菌素A。目前该品生产方法和生产菌种已获得专利证书。 
  ▲ 布列奎钠(BQR) 
  该品是80年代中期很受重视的一种抗肿瘤药,在对其200余种衍生物的研究中,由于NSC 368390即BQR,具有广泛抗肿瘤活性和水溶性,BQR在1986、1988和1990年分别用于治疗肿瘤、银屑病、风湿性关节炎的⒈期临床试验。近年来发现BQR是一种高效的免疫抑制剂,其作用机制与CsA、FK506不同,作用于细胞生物代谢,对异种移植排斥反应和加速性排斥反应有很好的抑制效果,故日益受到移植界的重视。 
  ▲ 来氟米特(Leflunomide,LEF)和MNA 
  来氟米特(LEF)又称雷抑素,是异恶唑的衍生物。MNA全称为malononitriloamides,是LEF的类似物。早在1985年LEF就作为消炎和免疫调节药被认识。目前LEF的免疫抑制效果已在动物移植的模型中被广泛认识。由于LEF在体内有很长的半衰期(可达10-16天),故其应用一直受到限制。而MNA(包括HMR715和HMR279)的结构与LEF的活性代谢物A771726结构相似,但具有更有利的药代动力学特点(半衰期短),故其应用前景被看好。 
  ▲ CTLA41g 
  该品为百时美施贵宝公司研究的一种可介导CTLA41g基因表达的重组腺病毒相关病毒注射液。临床前研究表明,用含rAAV/CTLA41g病毒的灌注液灌注供体小鼠的肝脏和心脏,之后移植到异体小鼠体内,同时应用低剂量的免疫抑制剂,可使被移植的器官长期存活(1年以上)。该品主要用于治疗异体器官移植中的排斥反应,目前处于临床研究阶段。

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